Экспериментальная генетика высшей нервной деятельности

Институт физиологии им. И.П. Павлова
Российской Академии Наук

ЛАБОРАТОРИЯ ГЕНЕТИКИ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

(Зав. – д. б. н. Н.А. Дюжикова)

Лаборатория экспериментальной генетики высшей нервной деятельности была создана в 1933 году по инициативе И.П.Павлова на базе научно-опытной биологической станции (Биостанции) в Колтушах. Лабораторией руководили: до 1948 года – проф. Е. А. Ганике , с середины 50-х гг. – проф. В. К. Красуский, с 1962 г . – проф. В. К. Федоров , с 1973 г .– проф. Н. Г. Лопатина, с 2000 г . — д.б.н. А. И. Вайдо. С 2016 года лабораторию возглавляет д.б.н. Н.А. Дюжикова.

Основное направление исследований лаборатории оставалось неизменным и заключалось в изучении влияния генетическихдетерминант и среды на формирование высшей нервной деятельности.В 70-х годах прошлого столетия начали изучать роль конкретных генов и путей их влияния на функции нервной системы и поведение. Внимание лаборатории было сосредоточено на исследовании действия гомологичных генов, контролирующих этапыкинуренинового пути обмена триптофана (КПОТ) и характеристики возбудимости нервной системы у животных разного филогенетического уровня. Для решения этой проблемы были использованы мутанты КПОТ (медоносная пчела) и селектированы линии крыс, различающиеся по порогамвозбудимости нервной системы.Исследования выявили мощный плейотропный эффект мутаций, блокирующих разные этапы КПОТ, на проявление комплекса признаков, характеризующих функциональные возможности нервной системы, ее созревание в онтогенезе, анатомические особенности, поведенческую и когнитивную активность. Показана роль рецепторов L -глутамата- одного из возможных биохимических каналов, опосредующих влияние генов КПОТ на функции нервной системы и поведение. Данные способствуют пониманию механизмов участия эндогенных метаболитов триптофана-кинуренинов в этиопатогенезенейрологических и психических заболеваний человека.

Исследования лаборатории показали, что гены, контролирующиевозбудимость периферической нервной системы (НС) однонаправленно влияют на пороги возбудимости центральных отделов НС и оказывают плейотропное действие на функционирование мозга и поведение, метаболизм нейромедиаторов, структурно-функциональные особенности нервных клеток, ионных каналов,работу разных звеньев гормональной регуляции. Совокупность этих признаков характеризуетиндивидуальные особенности нервных процессов, определяющих степень чувствительности к стрессорным воздействиям.Показана дивергенция линий крыс по цитогенетическим и молекулярным характеристикам развивающегося и зрелого мозга, параметрам предрасположенности к развитию патологических постстрессорных состояний.Селектированные линии с контрастным уровнем возбудимости нервной системы (ВП, НП- высокий и низкий порог, соответственно) представляют собой уникальную модельдля исследования стресс-зависимых тревожно-депрессивных состояний(посттравматического стрессового и компульсивного расстройств человека), для разработки методов прогнозирования их развития, дифференциальной диагностики, профилактики и медикаментозной коррекции.

Читайте также:  Клиника нервных болезней им сеченова на ул россолимо

В настоящее время основное внимание сосредоточено на изучении генетических и эпигенетических механизмов долговременной памяти при обучении (пчела) и действии стресса с использованием линий крыс ВП и НП. Выявлено, что долгосрочные эффекты стресса связаны с дифференциальными изменениями количества нейронов и структурно-функциональной организации хроматина в клетках разных структур мозга (префронтальная и сенсомоторная зонакоры, гиппокамп, амигдала), определяемыми эпигенетическими модификациями ДНК и гистонов (метилирование ДНК, ацетилирование, метилирование и фосфорилирование Н3 и Н4 гистонов). Процессы метилирования и фосфорилирования гистонов участвуют и в формировании долговременной памяти медоносной пчелы.

Перспективы работы лаборатории связаны с продолжением исследований молекулярно-клеточных, генетических и эпигенетических механизмов формирования как адаптивных, так и устойчивых патологических состояний мозга, формирующихся под влиянием неблагоприятных факторов среды (психоэмоциональный стресс, электромагнитные излучения) с использованием новых подходов для оценкинестабильности генома, экспрессии генов возбудимости, стрессового ответас целью разработки современных методов коррекции психопатологии и улучшения памяти.

Первая экспериментальная работа по изучению генетических основ поведения была проведена Адой Йеркс (A. Yerkes, 1916) — она исследовала наследование комплекса злобности, пугливости и дикости у крыс (Rattus norvegicus), а М. П. Садовникова-Кольцова (1925) впервые попыталась селектировать крыс на быстроту бега в экспериментальной камере (лабиринте Hampton Court).

Значительную роль в формировании генетического подхода к анализу поведения сыграли работы сотрудников так называемой Джексоновской лаборатории в штате Мэн (Jackson Laboratory, Maine, USA). Это учреждение — всемирно известный центр, основанный в 1929 году генетиком К. Литтлом. В нем поддерживаются инбредные и селектированные линии мышей, число которых в настоящее время очень велико. В этой коллекции имеются десятки линий с мутациями, затрагивающими строение мозга и поведение. Джексоновская лаборатория может предоставить любое число животных, имеющих нужный исследователям генотип. Такая возможность позволила ученым разных стран подробно исследовать множество линий и выявить межлинейные различия поведения и нейрохимических признаков. Это послужило основой для разработки новых подходов к изучению генетики количественных признаков (рекомбинантные инбредные линии, метод картирования локусов количественных признаков, а также для получения и исследования искусственных мутантов мыши (см. гл. 9).

Применение генетических методов необходимо в исследованиях физиологических механизмов обучения и когнитивных процессов.

Читайте также:  Россолимо 11 клиника нервных болезней

Короткие белки, контролирующие работу нейроэндокриноиммунной системы и ее центральных отделов, называют нейропептиды. Некоторые белки являются гормонами (нейрогормонами). Их наличие особенно ярко демонстрирует участие генов в формировании поведенческих признаков, включая характеристики психической активности мозга человека. Так, широко изучается роль нейропептидов галанина и NPY, а также белка лептина в регуляции пищевого поведения. Формирование материнского поведения у самок крыс регулируется изменением содержания нейропептида тахикинина в вентромедиальном ядре гипоталамуса. Кортикотропин-рилизинг фактор гипоталамуса определяет эмоциональность в реакциях животных на новизну. Гормон гипофиза вазопрессин, как и его аналог AVT (аргинин-вазопрессин) у птиц, влияет на территориальное поведение животных.

Табл. 6. Некоторые белковые молекулы, контролирующие процессы роста нейронов, узнавания нейронами друг друга и синаптической передачи
Нейротрофные факторы Молекулы распознавания Пре- и постсинаптические молекулы
NGF, р75, Trk A, GDNF, BDNF, NT 3, 4 и 5 CNTF, ILGF I и II FGF EGF и др. PSA-NCAM NCAM (H-CAM, G-CAM, VCAM-1 и др.) APP, Интегрин Ламинин, Кадгерин Тенцин, протеогликаны и др. ά-GDI, Rab3A RIM, Munc13 Синаптотагмин Олигофренин G-белок PAK-3 и др.

Следует понимать, что на формирование нервной системы могут негативно влиять и нарушения в генах, работающих в клетках других тканей. Косвенно эти нарушения могут отражаться на работе нейроэндокриноиммунной системы. Чем раньше в процессе становления нервной системы проявляется дефект какого-либо гена, тем сильнее это сказывается на развитии организма и его последующем поведении. Внешние стимулы также регулируют работу генов уже на ранних стадиях развития эмбриона. Показано, что действие стрессоров на пренатальных стадиях развития у лабораторных крыс сказывается на структуре хроматина ядер их нервных клеток. Это отражается на режиме работы генов в клетках-мишенях. Измененная структура хроматина сохраняется в нервных клетках уже родившихся животных. Впоследствии, спустя даже длительный период времени, их поведение отличается от нормального.

Определение:

Хроматин– специфически окрашиваемые области ядра клетки, в которых расположена ДНК и связанные с ней белковые компоненты.

Определение:

Трансгенныеживотные – животные, в геном которых была встроена чужеродная (т.е. не принадлежащая данному животному) ДНК.

Говоря о различных свойствах человеческой психики (будь то темперамент, интеллект, экстра-интроверсия и т.д.) большинство современных исследователей признают их (свойств) зависимость от физиологических, эндокринных и биохимических детерминант (Малых и др., 1998). Остается сделать еще один шаг и сказать, что все вышеперечисленные биологические детерминанты в той или иной степени контролируются генетически. Т.о., одной из задач современной психогенетики является поиск генетических механизмов контроля этих детерминант, т.е. фактически генетического контроля психики. При этом речь идет не только о генетической зависимости типовых психических особенностей высокоразвитых животных и человека, но и о конкретных индивидуальных различиях.

Читайте также:  Посттравматическая нейропатия локтевого нерва

На современном этапе продолжается активное проникновение нейрофизиологии и нейрогенетики в психологию. Изучаются физиолого-генетические механизмы реализации психологического фенотипа. Отталкиваясь от работ И.П. Павлова о типах высшей нервной деятельности, а также от представлений В. Вундта, Г. Айзенка и других, исследователи развивают генетические представления о наследуемости свойств нервной системы. Изучаются гены, влияющие на эмоциональность, социабильность, заторможенность и активность. Анализируется роль нейропептидов в регуляции сложно организованных форм поведения, ведется поиск генов, участвующих в синтезе нейромедиаторов и нейрогормонов. Совершенствуются представления о сети генов единой нейроэндокриноиммунной системы (НЭИС) высших животных как механизма, обеспечивающего максимально быстрый адаптивно значимый ответ организма на любое изменение в окружающей среде. Перспективными моделями в этой связи представляются изучение генетического контроля стресс-реакции организма, а также анализ формирования НЭИС в развитии организма и определение чувствительных стадий развития. Генетика нейрофизиологических признаков организма лежит в основе понимания закономерностей становления психогенетических признаков животных и психической активности человека как высшей формы адаптивного поведения.

Задания для самоконтроля:

1. Расскажите о генетическом контроле процесса становления нервной системы в онтогенезе.

4. Расскажите о применении трансгенных животных в изучении функционирования центральной нервной системы.

6. Что такое нейропептиды? Приведите конкретные примеры их наследственной обусловленности и действия в центральной неврной системе.

Семинар 1.

Учебные вопросы:

1. Требования к модельным объектам.

2. Современные молекулярно-генетические методы исследования Ц.Н.С.

3. Механизмы формирования кратковременной и долговременной памяти.

Темы докладов:

  1. Взгляды Рамон-и-Кахаля на природу индивидуальности человека и их развитие в современных молекулярно-генетическиех исследованиях.
  2. Современные представления о процессах запоминания.

Читайте также:
Adblock
detector