Болезнь ниманна пика у детей

Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиноз) – это наследственное заболевание, связанное с избыточным накоплением жиров в различных органах и тканях, в первую очередь в головном мозге, печени, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге. Имеет несколько клинических вариантов, у каждого из которых различный прогноз. Специфического лечения в настоящее время нет. Из этой статьи Вы сможете узнать о причине, симптомах и возможностях лечения болезни Нимана-Пика.

Болезнь Нимана-Пика относится к лизосомальным болезням накопления. Это когда в результате недостаточной активности какого-либо фермента в клетках организма накапливаются промежуточные продукты обмена веществ, которые в норме подвергаются дальнейшему расщеплению.

Причины болезни Нимана-Пика

В основе заболевания лежит генетический дефект 11-й хромосомы (типы А и В), 14-й и 18-й хромосомы (тип С). В результате наличия нарушения в структуре гена у человека наблюдается снижение активности фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет сфингомиелин. Сфингомиелин – это разновидность жира. Такое биохимическое нарушение приводит к избыточному накоплению сфингомиелина и холестерина в клетках ретикуло-эндотелиальной системы: тканевых макрофагах. В результате нарушается обмен веществ.

Тканевые макрофаги разбросаны по всему организму, но больше всего их в селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, центральной нервной системе.

Заболевание носит аутосомно-рецессивный характер, то есть оно не связано с полом, могут болеть как мужчины, так и женщины. При совпадении двух патологических генов (от отца и от матери) недуг протекает наиболее тяжело.

Симптомы

Выделяют несколько клинических вариантов болезни Нимана-Пика. Разделение на варианты обусловлено особенностями течения и биохимическими изменениями.

Всего изучено 4 типа болезни:

  • тип А – классическая форма болезни (инфантильная, острая нейропатическая);
  • тип В – висцеральная форма (хроническая, без вовлечения нервной системы);
  • тип С – ювенильная форма (подострая, хроническая нейропатическая);
  • тип D – форма из Новой Скотии (по названию провинции в Канаде, у жителей которой встречается эта форма). В последнее время этот тип объединили с типом С.

Это наиболее неблагоприятная в отношении прогноза для жизни форма. Проявляет себя через несколько недель после рождения (при рождении дети выглядят здоровыми). У ребенка ухудшается аппетит, он начинает терять в весе и отставать в росте. Возможны периодические рвоты и поносы. Постепенно увеличивается живот из-за печени и селезенки (печень увеличивается раньше, чем селезенка), развивается асцит. Конечности выглядят тонкими и очень худыми по сравнению с увеличенным животом.

Кожа ребенка становится сухой, теряет свою эластичность, приобретает желтоватый цвет, местами определяются желтовато-серые или желто-коричневые пятна. Увеличиваются все группы лимфатических узлов, что можно определить при прощупывании (пальпации).

Поражение нервной системы заключается вначале в отставании в нервно-психическом развитии от сверстников: детки не держат голову, не переворачиваются с живота на спину, не следят за игрушкой. Повышается мышечный тонус в руках и ногах, развивается мышечная слабость. Сухожильные рефлексы также повышаются. Постепенно утрачивается слух, снижается зрение, могут быть эпилептические припадки. В разгаре заболевания ребенок вял и апатичен, слабо реагирует на происходящие вокруг него события, практически постоянно пребывает с открытым ртом, из-за чего развивается слюнотечение.

Возникают периоды внезапного повышения температуры: гипертермические кризы.

Постепенно развивается истощение, и больные этой формой заболевания погибают в возрасте 2-4 лет.

Это форма болезни имеет благоприятное течение. В этом случае нервная система не поражается, накопление сфингомиелина и холестерина происходит только во внутренних органах. Почему нервная система остается нетронутой — до сих пор остается загадкой для врачей.

Вначале увеличивается селезенка, обычно это происходит к 2-6 годам. Позже увеличивается печень. Поражение печени приводит к повышенной кровоточивости из-за нарушения свертывающей системы крови. Часто развивается анемия. Беспокоят боли в животе, периодические нарушения стула, изредка тошнота и рвота. Живот увеличивается в размерах, но не так значительно, как при типе А.

В связи с накоплением жиров в легочной ткани формируются инфильтраты. Это обусловливает частые простудные заболевания у таких детей.

Эта форма характеризуется длительным хроническим течением. Продолжительность жизни значительно дольше, чем при типе А, больные доживают до взрослого возраста.

Биохимический дефект при этой форме точно не выяснен. Предполагается нарушение транспорта сфингомиелина. Наблюдается нерезкое накопление сфингомиелина и значительное — холестерина в головном мозге, селезенке и печени.

Неврологические нарушения начинаются со снижения мышечного тонуса, который затем, наоборот, повышается. Постепенно формируются спастические парезы: слабость мышц с одновременным повышением мышечного тонуса. Нарушается совместная деятельность глазных яблок, становятся невозможными согласованные движения глаз, особенно при взгляде вверх (так называемый вертикальный офтальмопарез).

Развивается нарушение координации, в связи с чем меняется походка. Присоединяются дрожание и непроизвольные движения в конечностях. Характерны насильственные выкручивающие движения в голове и туловище (торсионная дистония). Появляются эпилептические припадки. Нарушается глотание и речь. Умственные нарушения постепенно прогрессируют, дети утрачивают способность к обучению, в конце концов развивается деменция (слабоумие). Нарушается контроль над функцией тазовых органов. Описан довольно специфичный симптом для данной формы болезни Нимана-Пика: это внезапная потеря мышечного тонуса в ногах, челюсти и шее при смехе или других сильных эмоциях. Заболевание постепенно прогрессирует.

После появления развернутой клинической картины заболевания дни таких больных сочтены.

Описан среди жителей провинции Канады: Новой Шотландии (Скотии). Четкий биохимический дефект не выявлен, но заболевание развивается в результате небольшого накопления сфингомиелина и значительного — холестерина. По своим клиническим проявлениям практически не отличается от типа С, поэтому некоторые исследователи предпочитают не выделять ее в отдельную форму.

Диагностика

Для подтверждения диагноза определяют активность сфингомиелиназы в культуре фибробластов кожи и лейкоцитах (для типа А и В), обнаруживают накопление неэтерифицированного холестерина в культуре фибробластов кожи (для типа С), проводят поиск генетических дефектов в 11, 14, 18-й хромосомах.

Лечение

Заболевание неизлечимо. В основном проводится симптоматическое лечение для облегчения страданий больного.

Среди симптоматических средств применяют:

  • противосудорожные (Депакин и другие Вальпроаты);
  • препараты для коррекции слюнотечения (капают Атропин в рот, делают инъекции ботулотоксина в слюнные железы, применяют гиосциновые пластыри);

  • при психических расстройствах – антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — Прозак, Серлифт, Золофт) при депрессиях и Вальпроаты при психозах;
  • противодиарейные средства: Лоперамид (Имодиум), диетотерапию;
  • при развитии инфекционных осложнений со стороны дыхательных путей используют антибиотики, бронхорасширяющие средства (Беродуал), физиотерапевтические процедуры;
  • при дистониях и дрожании: антихолинергические препараты (Циклодол, Паркопан, Бипериден, Акинетон).

В последние годы для прекращения накопления сфингомиелина в клетках стали использовать Миглустат. Он блокирует фермент, ответственный за синтезирование гликосфинголипидов (предшественники сфингомиелина). Применяют в дозировке от 100 мг 1-2 раза в день до 200 мг 3 раза в день (в зависимости от возраста и площади тела больного). Миглустат предотвращает разрушение нервных клеток и, таким образом, замедляет развитие неврологических симптомов, приводит к увеличению продолжительности жизни. Видимый положительный результат от применения препарата развивается через 6 месяцев- 1 год постоянного приема.


Таким образом, болезнь Нимана-Пика – довольно тяжелая наследственная болезнь накопления сфингомиелинов в клетках организма, которая приводит к поражению печени, головного мозга, лимфатических узлов, легких. Болезнь имеет неуклонно прогрессирующий характер. При некоторых вариантах заболевания больные быстро погибают, другие типы протекают более доброкачественно. Четкого и эффективного лечения в настоящее время не разработано, но успешные шаги в этом направлении уже сделаны.

Читайте также:  Нерв 2 дата выхода

Болезнь Ниманна-Пика – редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит накопление липидов в печени, селезенке, легких, костном и головном мозге. Специфическое лечение патологии не разработано. В зависимости от типа хромосомных нарушений больной может дожить до возраста от 3 до 18–20 лет.

Причины

Болезнь Ниманна-Пика относится к наследственным заболеваниям и возникает вследствие мутации 11-й хромосомы SMPD1, 14-й хромосомы NPC1 и 18-й хромосомы NPC2. Дефекты этих участков ДНК приводят к снижению активности фермента сфингомиелиназы, необходимого для расщепления жиров, а точнее, сфингомиелина.

В результате такого нарушения сфингомиелин и холестерин накапливаются в тканевых макрофагах. Эти клетки располагаются во многих тканях и органах, но наибольшая их концентрация наблюдается в селезенке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, центральной нервной системе. Соответственно в этих областях происходит избыточное накопление жиров, что, в свою очередь, препятствует нормальному функционированию органов и становится причиной системных нарушений.

Носителем заболевания может быть любой из родителей. Если патологические гены наследуются одновременно от отца и матери, недуг принимает самую тяжелую форму.

Типы и симптомы

По клинической картине различают три типа болезни Ниманна-Пика:

  • тип А, или классическая инфантильная форма;
  • тип В, или висцеральная форма;
  • тип С, или неострая подростковая форма.

Раньше в классификации существовал тип D, который встречается в канадской провинции, но сегодня его объединяют с типом С.

Тип А связан с мутацией гена SMPD1. Признаки заболевания проявляются в первые месяцы жизни. Недуг протекает стремительно, его носители редко доживают до 3 лет.

При этом наблюдается отсутствие аппетита, потеря веса, задержка роста, рвота и понос. Вначале стремительно увеличивается печень, затем селезенка, отмечается асцит. В результате у больного чрезмерно увеличивается живот, а конечности на его фоне выглядят худыми и тонкими.

Дальнейшие изменения затрагивают кожу. Она становится сухой, неэластичной, желтоватой, покрывается желто-серыми и желто-коричневыми пятнами. Заметно увеличиваются лимфатические узлы.

Заболевание поражает нервную систему, вызывая задержки развития. Такой ребенок не держит голову и не переворачивается с живота на спину, не следит за игрушкой. Тонус мышц рук и ног понижен, развивается мышечная слабость, усиливаются сухожильные рефлексы, снижаются слух и зрение, возможны эпилептические припадки.

У детей с болезнью Ниманна-Пика типа А развивается вялость, апатия, слюнотечение, отсутствие реакции на окружающие события. Время от времени наступают периоды повышения температуры. В возрасте 2–4 лет больные погибают на фоне общего истощения.

Тип В тоже связан с мутацией гена SMPD1, но протекает более мягко. Его признаки обнаруживаются обычно в возрасте 2–6 лет, но недуг позволяет дожить до взрослого возраста.

У детей с болезнью Ниманна-Пика типа В сфингомиелин и холестерин накапливаются только во внутренних органах, не затрагивая нервную систему, и у ученых пока нет этому объяснения. Первой к 2–6 годам увеличивается селезенка, затем печень, поражение которой приводит к нарушению свертывающей системы крови и повышенной кровоточивости. В итоге нередко развивается анемия.

Другие симптомы этой формы включают боли в животе, нарушения стула, тошноту и рвоту, увеличение размеров живота, но не такое выраженное, как при типе А. Накопление жиров в легочной ткани вызывает инфильтраты и частые простуды.

Со стороны нервной системы имеется снижение мышечного тонуса, которое сменяется гипертонусом, нарастание парезов, нарушение координации движений глаз, особенно при взгляде вверх (вертикальный офтальмопарез). Все это влияет на походку, координацию движений тела, приводит к дрожанию и непроизвольным движениям в конечностях.

Из симптомов у детей также отмечаются приступы эпилепсии, нарушение глотания, нарушение речи, прогрессирующие умственные патологические изменения. Такие дети постепенно утрачивают способность к обучению, у них развивается слабоумие. Для типа С характерен симптом внезапной потери мышечного тонуса в ногах, челюсти и шее при смехе или других эмоциях.

Диагностика

Болезнь Ниманна-Пика диагностируют на основе сбора анамнеза. На нее указывает увеличение объема живота (при пальпации отмечается увеличенная печень и селезенка), отставание в психическом и физическом развитии.

Лечение

Специфическое лечение болезни Ниманна-Пика еще не разработано, основная задача терапии – уменьшить проявление симптомов. Больному могут быть назначены противосудорожные, корректоры слюнотечения, антидепрессанты и вальпроаты, противодиарейные средства, антибиотики и бронхорасширяющие при инфекционных осложнениях дыхательной системы, антихолинергические препараты против дистонии и дрожания.

Из современных препаратов рекомендуется использовать Миглустат, который блокирует синтез фермента – предшественника сфингомиелина. Он предотвращает разрушение нервных клеток, замедляет развитие симптомов и увеличивает продолжительность жизни. Выраженный эффект наступает через 6–12 месяцев постоянного приема.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Семячкина А. Н., Букина Т. М., Курбатов М. Б., Воскобоева Е. Ю., Воинова В. Ю.

Представлены данные литературы и собственное клиническое наблюдение ребенка с болезнью Ниманна-Пика типа А. Приведена тактика диагностики этого редкого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления . Показана сложность дифференциального диагноза болезни Ниманна-Пика с другими фенотипически сходными заболеваниями. Обоснована важность грамотного медико-генетического консультирования и дан пример эффективной пренатальной диагностики.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Семячкина А. Н., Букина Т. М., Курбатов М. Б., Воскобоева Е. Ю., Воинова В. Ю.

Niemann-Pick A disease in children

The authors present the data available in the literature and their clinical observation of a child with Niemann-Pick A disease, describe the diagnostic tactics of this rare inherited disease from a group of lysosomal accumulation diseases , show it difficult to make a differential diagnosis of Niemann-Pick disease with other phenotypically related diseases, provide evidence for the importance of competent genetic counseling, and give an example of effective prenatal diagnosis.

Болезнь Ниманна—Пика типа А у детей

А.Н. Семячкина, Т.М. Букина, М.Б. Курбатов, Е.Ю. Воскобоева, В.Ю. Воинова, М.И. Яблонская, Г.В. Байдакова, П.В. Новиков

Niemann—Pick A disease in children

A.N. Semyachkina, T.M. Bukina, M.B. Kurbatov, E.Yu. Voskoboyeva, V.Yu. Voinova, M.I. Yablonskaya, G.V. Baidakova, P.V. Novikov

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Представлены данные литературы и собственное клиническое наблюдение ребенка с болезнью Ниманна—Пика типа А. Приведена тактика диагностики этого редкого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления. Показана сложность дифференциального диагноза болезни Ниманна—Пика с другими фенотипически сходными заболеваниями. Обоснована важность грамотного медико-генетического консультирования и дан пример эффективной пренатальной диагностики.

Ключевые слова: дети, лизосомные болезни накопления, болезнь Ниманна—Пика, клиника, постнатальная и прена-тальная диагностика, лечение.

Читайте также:  Что делать от нервов болит сердце

The authors present the data available in the literature and their clinical observation of a child with Niemann—Pick A disease, describe the diagnostic tactics of this rare inherited disease from a group of lysosomal accumulation diseases, show it difficult to make a differential diagnosis of Niemann—Pick disease with other phenotypically related diseases, provide evidence for the importance of competent genetic counseling, and give an example of effective prenatal diagnosis.

Key words: children, lysosomal accumulation diseases, Niemann—Pick disease, clinical picture, postnatal and prenatal diagnosis, treatment.

Среди наследственных заболеваний обмена веществ лизосомные болезни накопления составляют значительный удельный вес. Эти заболевания развиваются в результате нарушения структуры, функции или транспорта лизосомных ферментов, дефекта активаторных протеинов, участвующих в деградации некоторых гликосфинголипидов [1, 2]. В настоящее время известно более 40 лизосомных болезней накопления, характеризующихся, как правило, ранней манифестацией, прогредиент-ностью течения, тяжелым поражением жизненно важных органов и систем организма, что приводит к ранней инвалидизации и смертельному исходу, нередко уже в неонатальном периоде.

Среди лизосомных заболеваний педиатрам больше знакомы мукополисахаридозы. Сфинго-липидозы и, в частности болезнь Ниманна—Пика типа А, известна в меньшей степени.

Болезнь Ниманна—Пика впервые была описана немецким педиатром A. Niemann в 1914 г. [3, 4]. В 1961 г. A. Crocker выделил 4 типа заболевания: классическую инфантильную, или неврологическую

Ros Vestn Perinatol Pediat 2008; 4:52-57

Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

форму (тип А); висцеральную, без неврологических признаков форму (тип В); подострую, или юве-нильную форму (тип С) и новошотландский вариант (тип D) [5]. В 1966 г. R. Brady и соавт. показали, что в образцах тканей пациентов с болезнью Ни-манна—Пика типов А и В наблюдается снижение активности кислой сфингомиелиназы [6].

Развитие типов А и В болезни Ниманна—Пика связано с мутациями в гене сфингомиелинфосфо-диэстеразы 1 (SMPD1), который кодирует фермент кислую сфингомиелиназу. Результатом мутаций в гене SMPD1 является снижение активности фермента. При этом нарушается расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид и происходит его накопление в клетках всех органов и тканей, включая головной мозг. Ген SMPD1 картирован на хромосоме 11 в локусе 11р15.4—р15.1. У пациентов с типом А болезни Ниманна—Пика активность сфингомиелиназы составляет 5% и ме-

нее от нормы, а у пациентов с типом В остаточная активность фермента более высокая.

Развитие типа С1 болезни Ниманна—Пика связано с мутациями в гене NPC1 (локус 18q11—q12 хромосомы 18), ведущими к нарушению структуры трансмембранного белка, участвующего в переносе экзогенного холестерина. Тип С2 болезни Ниманна—Пика обусловлен мутациями в гене NPC2 (локус 14q24 хромосомы 14), приводящими к нарушению структуры холестеринсвязывающего белка. Таким образом, мутации в генах NPC1 или NPC2 ведут к накоплению неэтерифицированного холестерина в клетках [7].

Болезнь Ниманна—Пика имеет аутосомно-ре-цессивный тип наследования. Приблизительная частота типов А и В — около 1:100 000 новорожденных (1:30 000 среди евреев-ашкенази), типов С1 и С2 — 1:150 000 [8]. Удельный вес типа А составляет 75—85% всех случаев болезни Ниманна—Пика.

В клиническом фенотипе болезни Ниман-на—Пика типа А выделяют острую, подострую и хроническую формы. Манифестация заболевания приходится в основном на ранний возраст ребенка — от 4 до 6 мес. Обращают на себя внимание симптомокомплекс вялого ребенка, беспокойство, трудности вскармливания, иногда тошнота, рвота, диарея, беспричинные подъемы температуры, респираторные нарушения. Характерны увеличение печени и селезенки, желтуха, генерализованная лимфаденопатия. Возможны судорожные пароксизмы, чаще в виде миоклоний, нистагм и снижение остроты зрения. Постепенно происходит регресс приобретенных навыков, снижение интереса к окружающему миру. Дети перестают удерживать голову, сидеть и самостоятельно переворачиваться. На втором году жизни ребенка становится очевидной кахексия и задержка роста. В терминальных стадиях болезни формируются спастичность, опистотонус, бульбарные нарушения, отсутствуют сухожильные рефлексы. Летальный исход наступает, как правило, между 2-м и 3-м годом жизни, в среднем в возрасте 21 мес [9].

На аутопсии макроскопически отмечают увеличение размеров и плотности печени, селезенки,

лимфатических узлов. Поверхность среза селезенки выглядит желтовато-розовой, а лимфатических узлов и печени — желтой. Световая микроскопия выявляет во многих органах и тканях клетки с ли-пидными включениями. Особенно много включений в клетках печени и селезенки. Цитоплазма клеток выглядит пенистой за счет наличия множества вакуолей. Световая микроскопия структур центральной нервной системы констатирует уменьшение числа нейронов, их деформацию за счет липидных включений внутри лизосом.

Анализ крови больных детей характеризуется умеренной анемией и тромбоцитопенией. При биохимическом исследовании отмечается повышение активности печеночных ферментов и иногда гиперлипидемия. При проведениии специфического биохимического анализа в гомогенате лейкоцитов или культуре кожных фибробластов выявляют резкое снижение активности кислой сфингомиелиназы.

На основании клинических проявлений диагностировать болезнь Ниманна—Пика трудно по ряду причин: из-за редкости патологии, ее фено-типического сходства с рядом других лизосомных болезней накопления, из-за тяжести течения заболевания и раннего летального исхода. ДНК-анализ позволяет выявлять мутации в гене SMPD1.

Эффективное лечение заболевания не разработано, и терапия носит симптоматический характер. Некоторое улучшение в виде небольшого уменьшения размеров висцеральных органов отмечалось при пересадке костного мозга, однако положительной динамики неврологической симптоматики не было зарегистрировано.

Попытки проведения генной терапии с положительным эффектом пока осуществляются только в экспериментах на животных. У экспериментальных мышей под влиянием генной терапии повышалась активность фермента кислой сфинго-миелиназы во всех органах и, что особенно важно, в мозге [11]. Не меньшего внимания заслуживают также результаты лечения экспериментальных мышей, получавших прямое введение в паренхиму мозга очищенной рекомбинантной сфинго-миелиназы человека. Примерно через неделю в участках мозга вокруг инъекций у животных появлялся определяемый уровень сфингомиелиназы, а повторное накопление сфингомиелина наблюдалось только спустя 2 нед после последней инъек-

ции. Введение фермента не вызывало каких-либо заметных признаков клеточной инфильтрации, астроглиоза или активации микроглии. По заключению исследователей, внутримозговые инъекции фермента сопряжены с минимальной токсичностью и могут приводить к местному уменьшению накопления сфингомиелина у мышей с моделью болезни Ниманна—Пика типа А [12].

Пренатальный диагноз болезни Ниманна— Пика типов А и В базируется на определении активности фермента сфингомиелиназы в биоптатах хориона, культуре амниоцитов и лейкоцитах пупо-винной крови плода. Возможно также пренаталь-ное молекулярно-генетическое выявление мутаций гена SMPD1.

В связи с редкостью болезни Ниманна—Пика типа А и ее фенотипического сходства с другими лизосомными болезнями накопления приводим клиническое описание и тактику установления диагноза у ребенка, обследованного в отделении врожденных и наследственных заболеваний у детей с нарушением психики Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.

Александр М, 1 года 10 мес поступил в клинику с жалобами родителей на регресс в психомоторном развитии, частые вздрагивания, тугоподвижность в крупных суставах, наличие пупочной и паховой грыж.

При анализе родословной установлено, что родители здоровы, в кровном родстве не состоят. Случаев подобной патологии у родственников не зарегистрировано. Ребенок в семье был единственным.

Читайте также:  Молитвы для успокоения нервной системы

Пробанд от первой благоприятно протекавшей беременности, физиологических родов в срок. Мальчик родился с массой тела 3550 г, длиной 53 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. При рожде-

нии была зафиксирована кефалогематома. Ранний неонатальный период протекал благоприятно.

Первые признаки заболевания родители заметили в возрасте 6,5—7 мес. Они проявлялись огрублением черт лица и незначительной тугоподвижнос-тью крупных суставов. В возрасте 1 год 1 мес после перенесенной кишечной инфекции стала очевидной потеря приобретенных навыков: ребенок перестал сидеть, исчезли игровая активность и лепет, появились вздрагивания. Тогда же впервые зарегистрировано увеличение размеров печени и селезенки.

Диагноз заболевания для врачей оставался неясным, было высказано предположение о наличии болезни накопления. Для идентификации нозологической формы мальчик был направлен в клинику института.

При поступлении в стационар состояние ребенка было тяжелым; грубо отставал в психомоторном развитии: самостоятельно не сидел, с трудом удерживал в руках предметы. Речь полностью отсутствовала, эмоциональный контакт с матерью был крайне скуден.

а — низкие показатели физического развития; короткие шея и туловище, длинные конечности, контрактуры локтевых, меж-фаланговых, коленных и голеностопных суставов, мегалоцефалия, макроглоссия.

б — особенности строения лицевого скелета больного: грубые черты лица, гипертелоризм глаз, экзофтальм, запавшее переносье, высокий лоб.

Ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и почек обнаружило нефромегалию и подтвердило выраженную гепатоспленомегалию. Были также зарегистрированы диффузные изменения паренхимы селезенки, расширение воротной и селезеночной вен, реактивные изменения поджелудочной железы и сосудов печени.

В психоневрологическом статусе пробанда были обнаружены грубая задержка психомоторного развития (с признаками регресса по данным анамнеза) и выраженная мышечная дистония, характеризующаяся диффузной гипотонией со спастическими проявлениями в дистальных отделах нижних конечностей. Электроэнцефалограмма зафиксировала дезорганизацию корковой ритмики без признаков судорожной активности.

Обследование органов грудной клетки с помощью эхо-локации и оценки электрокардиограммы выявило брадиаритмию и синдром ранней реполя-ризации желудочков.

Клинический анализ крови свидетельствовал об умеренной гипохромной анемии: количество эритроцитов составляло 3,41012/л, гемоглобин 88 г/л. Отмечены анизоцитоз и пойкилоцитоз, ускорение СОЭ до 20 мм/ч; тромбоцитопения (до 80 109/л). Лейкоцитарная формула без изменений. Клинические анализы мочи, биохимические показатели, отражающие состояние основных видов обмена веществ, соответствовали нормальным значениям.

Для окончательного утверждения определен -ной нозологической формы патологии требова-

Имеющиеся у ребенка гепатоспленомегалия, анемия и тромбоцитопения послужили основанием для исключения таких заболеваний, как хронический миеломоноцитарный лейкоз, аутоиммунная либо лекарственная тромбоцитопения и лимфогранулематоз. Однако отсутствие у мальчика геморрагических проявлений и не свойственные болезням крови показатели ее клинического анализа позволили отвергнуть эту группу болезней.

Рис. 2. Алгоритм дифференциальной диагностики болезни Ниманна—Пика, типа А.

дне, нехарактерного для мукополисахаридозов. Наконец, нормальный показатель почечной экскреции гликозаминогликанов (крайне высокий при мукополисахаридозах) окончательно исключил эту патологию у пробанда.

Сиалидоз II типа был отвергнут на основании отсутствия у пациента кардинального лабораторного признака этой болезни — высоких показателей почечной экскреции сиаловых кислот.

Маннозидоз был исключен на основании отсутствия у больного высоких показателей физического развития, более тяжелого и злокачественного течения болезни, нормального содержания в моче маннозосодержащих олигосахаридов и нормальной активности лизосомных ферментов а-манно-зидазы и р-маннозидазы в лейкоцитах.

Рис. 3. Показатели активности лизосомного фермента сфингомиелиназы в норме и в лейкоцитах периферической крови пробанда.

мента р-галактозидазы в лейкоцитах исключили и этот диагноз.

Исследования активности лизосомных гидро-лаз в лимфоцитах периферической крови пробан-да, выполненные в лаборатории наследственных болезней обмена Медико-генетического научного центра (МГНЦ) РАМН, выявили резкое снижение (практически до нулевых значений) активности сфингомиелиназы, что позволило идентифицировать заболевание как болезнь Ниманна—Пика типа А (рис. 3).

Для болезни Ниманна—Пика типа В характерны более поздние сроки манифестации (в возрасте 2—6 лет), отсутствие неврологической симптоматики, меньшее увеличение размера печени и селезенки и хроническое течение. Подобная симптоматика у ребенка отсутствовала.

Таким образом, диагноз болезни Ниманна— Пика, типа А был установлен ребенку на основании следующих данных:

— манифестация основных симптомов заболевания на первом году жизни;

— регресс психомоторного развития;

— грубые черты лица;

— анемия и тромбоцитопения;

— снижение активности лизосомного фермента сфингомиелиназы в лейкоцитах периферической крови.

Анализ родословной пробанда не противоречил аутосомно-рецессивному типу наследования болезни.

В результате молекулярно-генетического анализа гена SMPD1 (МГНЦ РАМН) была выявлена делеция тимидина в положении 1198 к-ДНК (е.1198ёе1Т), приводящая к сдвигу рамки считывания и образованию стоп-кодона в положении 408 полипептидной цепи (р.С400УА?Х408). Мутация обнаружена в гетерозиготном состоянии. Работа по поиску второй мутации продолжается.

Пробанду была назначена комплексная терапия с использованием ноотропных препаратов, антиоксидантов, витаминов А, С, группы В, антибиотиков широкого спектра действия, гепатопро-текторов.

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Ниманна—Пика свидетельствовал о высоком риске (25%) повторного рождения у этой супружеской пары ребенка с тем же заболеванием. В связи с этим семье было проведено медико-генетическое консультирование, и родителям сообщено о возможности пренатального установления диагноза.

При наступлении следующей беременности на сроке 9 нед гестации женщине была проведена прена-тальная диагностика в лаборатории МГНЦ РАМН (биопсия ворсин хориона, выполнялась в Центре пренатальной диагностики на базе родильного дома №27 Москвы). В норме активность сфинго-миелиназы в ворсинах хориона составляет от 19 до 40 нмоль/мг/17 ч. В исследуемом биоптате ее значения соответствовали 19 нмоль/мг/17 ч. Молеку-лярно-генетическое исследование не обнаружило у плода носительство мутации е.1198ёе1Т. Такие показатели свидетельствовали об отсутствии болезни Ниманна—Пика типа А у будущего ребенка. Беременность была сохранена, и женщина родила здорового мальчика, который в настоящее время нормально развивается. Так, точная и ранняя идентификация этой тяжелой патологии и своевременное медико-генетическое консультирование способствовали предотвращению новой трагедии в семье.

Таким образом, в настоящее время имеется возможность биохимической и молекулярно-ге-нетической диагностики болезни Ниманна—Пика типов А и В не только в постнатальном, но и в антенатальном периоде. При ведении пациентов с подозрением на болезнь Ниманна—Пика необходимо принимать во внимание тяжесть течения патологии с ее ранним летальным исходом, трудности дифференциальной диагностики, вследствие большого фенотипического сходства с другими болезнями накопления, а также необычайную важность своевременного и профессионально грамотного медико-генетического консультирования семьи. Следует надеяться, что активно ведущиеся в последние годы высокотехнологические разработки по лечению детей с болезнью Ниманна—Пика позволят уже в недалеком будущем сделать прогноз для этого заболевания не столь фатальным.

1. Краснопольская К.Д. Наследственные лизосомные болезни. Информационное письмо. М 2001; 16.

2. Sandhoff К., Kolter T. Topology of glycosphingolipidid degradation. Trends Cell Biol 1996; 6: 98—103.

3. Niemann A. Ein unbekanntes Krankheitsbild. Jahrb Kin-derheilkd 1914; 79: 1—10.

4. Pick L. Uber die lipoidzellige Splenohepatomegalie Typus Niemann—Pick als Stoffwechselerkrankung. Med Klin 1927; 23: 1483.

Читайте также:
Adblock
detector